Bakgrund
Antitrombin (tidigare antitrombin III) är ett fysiologiskt antikoagulans, som hindrar koagelbildning genom att hämma trombin och aktiverade koagulationsfaktorer F X, F IX och F XI. Bindning av antitrombin till heparin gör inaktiveringen av trombin märkbart effektivare. Vid antitrombinbrist av typ I är antitrombinets aktivitet och dess halt båda lägre än normalt. Vid brist av typ II är mängden antitrombin normal, men dess funktion är kvalitativt avvikande (dvs. aktiviteten är nedsatt).
Brist på antitrombin (AT-brist) nedärvs dominant i autosomerna. Bakgrunden till brist av typ I är talrika genfel hos befolkningen i Finland, vilka inte bestäms rutinmässigt. Däremot är den vanligaste orsaken vid brist av typ II hos finländare en specifik mutation (AT P73L) i genen serpinc1 som kodar antitrombin, vilken förekommer i nästan 90 % av släkterna. Den här punktmutationen påverkar bindningsstället för heparin. Den minskning av AT-aktiviteten som ifrågavarande mutation orsakar varierar och det finns stora skillnader mellan de metoder som mäter aktiviteten när det gäller förmågan att hitta bärare av mutationen. Också med en känslig metod kan AT-aktiviteten vara alldeles nära på normal, varför genundersökning gärna rekommenderas.
AT-brist kan konstateras vara ärftlig också utan genundersökning, om aktiviteten hos antitrombinet upprepat är mindre än normal (utan förvärvad orsak) och samma fynd också görs hos en första gradens släkting. Förvärvad brist kan uppstå på grund av minskad syntes (t.ex. leversjukdom), ökad förbrukning (t.ex. trombos, DIC, preeklampsi, leukemi) eller ökad förlust (t.ex. nefrotiskt syndrom, inflammatorisk tarmsjukdom). Läkemedlen heparin, östrogen och L-asparaginas minskar mängden antitrombin.
AT-brist orsakar benägenhet för ventrombos och kan också vara förenad med benägenhet för artärtrombos. AT-brist är även förenad med ökad risk för missfall/fosterdöd. Prevalensen för AT-brist i västländer bedöms vara 0,02-0,2 %.
Trombosrisken
Av kända koagulationsstörningar som predisponerar för trombosbenägenhet är AT-brist förenad med den största trombosrisken. Risken för trombos varierar dock märkbart från släkt till släkt beroende på bakomliggande genfel. Uppenbarligen har dock den uppmätta nivån av AT-aktivitet inte direkt samband med trombosrisken. Trombosrisken är betydande vid AT-brist av både typ I och typ II. Efter den neonatala perioden är trombosrisken liten fram till puberteten. Tromboserna är ofta spontana, men vid en stor del av dem finns det dessutom någon annan ärftlig eller förvärvad riskfaktor i bakgrunden (operation, fraktur, annan immobilisation, svår infektionssjukdom, användning av p-piller, graviditet, förlossning, barnsäng e.d.). AT-brist ökar också risken för upprepad trombos. En del tromboser kan förebyggas med profylax eller genom att undvika predisponerande faktorer. Alla riskfaktorer för tromboser som kan behandlas borde behandlas så väl som möjligt. Övervikt bör undvikas, för att den ökar trombosrisken bl.a. genom att blodflödet blir långsammare i venerna i benen. Det är skäl att uppmuntra rökare att sluta röka.
Behandling
Trombosrisken bör bedömas individuellt. Trombosrisken för en symtomfri person påverkas av släktens historia av tromboser och av förekomsten av eventuella andra ärftliga eller förvärvade riskfaktorer. Oral antikoagulansbehandling förhindrar tromboser effektivt. Antikoagulansbehandling behövs i allmänhet inte för symtomfria bärare.
Akut trombos behandlas annars på vanligt sätt, men dessutom kan man vara tvungen att ge antitrombinpreparat för att öka antitrombinhalten till normal nivå under heparinbehandlingen. Om det är befogat med längre behandlingstid än normalt av trombos eller permanent antikoagulansbehandling övervägs från fall till fall. Enligt nuvarande rekommendationer påverkar ventrombosens kliniska egenskaper längden av behandlingen mera än bara påvisad AT-brist (se God medicinsk praxis-rekommendationer för ventrombos och lungemboli). Spontan ventrombos och påvisad AT-brist kan motivera långvarig antikoagulansbehandling.
Profylax
Trombosprofylax är viktig vid risksituationer. Trombosprofylax i samband med elektiva åtgärder bestäms mera utgående från åtgärden än bara på grund av påvisad AT-brist. Vid operationer och behandling av frakturer, missfall och förlossningar är det bra att planera profylaxen tillsammans med en koagulationsexpert. Utöver den vanliga trombosprofylaxen kan man vid behov använda antitrombinersättning. Små kortvariga åtgärder, som inte är förenade med immobilisation, kräver i allmänhet ingen trombosprofylax.
Graviditet och preventivmedel
Kvinnor med AT-brist rekommenderas trombosprofylax under graviditet och barnsäng. Tidigare tromboshistoria påverkar behandlingsdosen. Antitrombinersättning kan övervägas från fall till fall. Inga enhetliga rekommendationer för användning av antitrombinersättning finns.
P-piller som innehåller östrogen är normalt kontraindicerade. Däremot verkar s.k. minipiller och hormonspiral som enbart innehåller progestin inte öka trombosrisken. Om samverkan mellan hormonsubstitutionsbehandling och AT-brist har man ingen säker kunskap.
Undersökning av släktingar
Undersökning av första gradens släktingar (föräldrar, syskon, barn) anses vara motiverad. Genom att identifiera symtomfria bärare kan en del av tromboserna undvikas genom rådgivning och genom att man ger trombosprofylax i situationer med stor trombosrisk. Vid rådgivning av symtomfria bärare bör man undvika att i onödan stämpla någon som sjuk, eftersom i alla fall bara en del av de personer som har AT-brist någonsin får någon trombos.
Litteratur
www.kaypahoito.fi, Laskimotukoksen ja keuhkoembolian Käypä hoito-suositus 2010 (God medicinsk praxis-rekommendationer för ventrombos och lungemboli).
Patnaik MM, Moll S. Inherited antithrombin deficiency: a review. Haemophilia 2008;14:1229-1239.
Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO; American College of Chest Physicians. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e691S-736S
Foy P, Moll S. Thrombophilia: 2009 Update. Currrent Treatment Options in Cardiovascular Medicine 2009;11:114-128.
Gould MK, Garcia DA, Wren SM, Karanicolas PJ, Arcelus JI, Heit JA, Samama CM; American College of Chest Physicians. Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e227S-77S. Erratum in: Chest. 2012 May;141(5):1369.
Kahn SR, Lim W, Dunn AS, Cushman M, Dentali F, Akl EA, Cook DJ, Balekian AA, Klein RC, Le H, Schulman S, Murad MH; American College of Chest Physicians.Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e195S-226S.
Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ, Nelson ME, Wells PS, Gould MK, Dentali F, Crowther M, Kahn SR; American College of Chest Physicians.
Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.
Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e419S-94S. Erratum in: Chest. 2012 Dec;142(6):1698-1704.
Puurunen M, Salo P, Engelbarth S, Javela K, Perola M.Type II antithrombin deficiency caused by a founder mutation Pro73Leu in the Finnish population: clinical picture.J Thromb Haemost. 2013 Oct;11(10):1844-9.
Wu O, Robertson L, Langhorne P, et al. Oral contraceptives, hormone replacement therapy, thrombophilias and risk of venous thromboembolism: a systematic review. Thromb Haemost 2005;94:17-25.